Рекун Т.О., Трофіменко Ю.Ю., Балинська М.В., Лобода І.В.

УЧАСТЬ ТРАНСКРИПЦІЙНОГО ФАКТОРУ КИШКОВОЇ ДИФЕРЕНЦІАЦІЇ CDX2 У ГІСТОГЕНЕЗІ ШЛУНКОВО-КИШКОВОГО ТРАКТУ

---

Про автора:	Рекун Т.О., Трофіменко Ю.Ю., Балинська М.В., Лобода І.В.
Рубрика	ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА
Тип статті	Наукова стаття
Анотація	Незважаючи на велику кількість досліджень, участь транскрипційних факторів в диференціації епітелію, його відновленні і гомеостазі є складним і недостатньо дослідженим. Молекулярні механізми трансформації стратифікованого плоского епітелію в колонний залишаються неясними. Метoю роботи було дослідити експресію та роль CDX2 у диференціюванні верхньої та нижньої частини шлунково-кишкового тракту у людських ембріонів та плодів у терміні гестації 4-38 тижнів. Дослідження включало 169 аутопсійних зафіксованих у формаліні людських ембріонів та плодів у терміні гестації 4-38 тижнів європейського етнічного походження. Існують наступні ключові механізми, що впливають на диференціацію ШКТ: КMБ (кістковий морфогенетичний білок), білки сигнальних шляхів Sonic Hedgehog (Shh) і Notch, транскрипційний білок P63, CDX1 і CDX2 (фактори кишкової диференціації). Фактори транскрипції HDX, SOX, Foxa2, які завжди виражені і є типовими для ендодерми, сигнальних систем Wnt і сигнальних шляхів TCP. Аберрантна експресія CDX2 у верхній частині шлунково-кишкового тракту може бути важливим патогенним елементом кишкової метаплазії слизової оболонки шлунка та стравоходу Барретта. У ембріонів з куприково-тім’яним розміром (КТР) 6.065 ± 0.030 мм (з гестаційним віком 4–5 тижнів) і 15,12 ± 0,63 мм (гестаційний вік 6–7 тижнів) стравохідний епітелій являв собою шар товщиною дві або три клітини, при цьому найглибший шар утворювався колончастими клітинами (stratum basale). До восьми тижнів при КТР 19,43 ± 0,52 мм епітелій залишався псевдостратифікованим з появою окремих вакуолей в клітинній цитоплазмі. Через 10 тижнів (КТР 39,02 ± 0,51 мм) епітелій став стратифікованим та колоноподібним. Шлунковий епітелій гастроезофагеального переходу нагадує стравохідний з урахуванням гістохімічних характеристик в даний період спостереження, але цей епітелій мав більш компактне розташування ядер з їх гіперхромазією. Була тришарова або чотиришарова епітеліальна організація, іноді хаотична, з більшістю видовжених ядер. Важливо відзначити, що після 16 тижнів гестації ядра ентероцитів малого і товстого кишечника були позитивні до CDX2 з фокальним фарбуванням у 95% випадків. Експресія CDX2 не була вираженою в слизовій оболонці стравоходу і шлунка в порівнянні з тонкою і товстою кишкою на даний період спостереження. Сьогодні на особливу увагу заслуговуть дослідження, які пов'язують участь транскрипційних факторів під час появи стравоходу Баррета і неопластичних змін слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Було висунуто деякі теорії, включаючи трансдиференціацію однієї комітованої клітини-попередника в іншу або трансформацію популяції клітин-попередників або стовбурових клітин у простий епітелій замість стратифікованого плоскоклітинного некератинізованого, який фізіологічно вирівнює стравохід. Встановлено, що експресія CDX2 була негативною у всіх випадках як в стравохідному, так і в шлунковому епітелію, попре помірну експресію його в тонкій та товстій кишці, що свідчить про те, що CDX2 являється важливим транскрипційним фактором розвитку та диференціації саме кишкового епітелію. Відповідно до цієї точки зору імуногістохімічні та функціональні експериментальні дослідження вказують на відповідну експресію CDX2 при утворенні стравоходу Барретта, і навпаки умовне видалення CDX2 в кишці призводить до сквамозної метаплазії. Експресія транскрипційного фактору кишкової диференціації CDX2 була характерна для епітеліального диферону нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та не спостерігалася нами в ядрах епітеліоцитів стравоходу та шлунка.
Ключові слова	ембріогенез, транскрипційний фактор CDX2, гастроезофагеальний та кишковий епітелій, шлунково-кишковий тракт
Список цитованої літератури	Antonyuk ОP. Morphogenesis of the esophageal-gastric transition in the early period of human ontogenesis. Bulletin of Biology and Medicine. 2014; 2(3): 241-246. Barros R, Pereira D, Callé C, Camilo V, Cunha AI, David L. [et al.]. Dynamics of SOX2 and CDX2 Expression in Barrett's Mucosa. Dis Markers. 2016; 1532791. Chen H, Hu Y, Fang Y, Djukic Z, Yamamoto M, Shaheen NJ. [et al.]. Nrf2 deficiency impairs the barrier function of mouse oesophageal epithelium. Gut. 2014; 63: 711-719. Chen H, Li J, Li H, Hu Y, Tevebaugh W. Transcript Profiling Identifies Dynamic Gene Expression Patterns and an Important Role for Nrf2/Keap1 Pathway in the Developing Mouse Esophagus. PLoS One. 2012; 7: e36504. de Ward AD, Cramer J, Lagasse E. Cellular heterogeneity in the mouse esophagus implicates the presence of a nonquiescent epithelial stem cell population. Cell Rep. 2014; 9: 701-711. Domyan ET, Ferretti E, Throckmorton K, Mishina Y, Nicolis SK. Signaling through BMP receptors promotes respiratory identity in the foregut via repression of Sox2. Sun Development. 2011; 138: 971-981. Herfs M, Hubert P, Delvenne P. Epithelial metaplasia: adult stem cell reprogramming and (pre)neoplastic transformation mediated by inflammation? Trends Mol. Med. 2009; 15: 245-253. Kang JM, Lee BH, Kim N. CDX1 and CDX2 Expression in Intestinal Metaplasia, Dysplasia and Gastric Cancer. J. Korean Med. Sci. 2011; 26(5): 647-653. Kim TH, Shivdasani RA. Stomach development, stem cells and disease. Development. 2016; 143(4): 554-565. Le Guen L, Marchal S, Faure S, de Santa Barbara P. Mesenchymal-epithelial interactions during digestive tract development and epithelial stem cell regeneration. Cell Mol. Life Sci. 2015; 72(20): 3883-3896. Liu K, Jiang M, Lu Y, Chen H, Sun J. Sox2 cooperates with inflammation-mediated Stat3 activation in the malignant transformation of foregut basal progenitor cells. Cell Stem. Cell. 2013; 12: 304-315. Mills JC, Sansom OJ. Reserve stem cells. Differentiated cells reprogram to fuel repair, metaplasia, and neoplasia in the adult gastrointestinal tract. Sci Signal. 2015; 8(385): re8. Niu H, Jia Y, Li T, Su B. SOX2 Inhibition Promotes Promoter Demethylation of CDX2 to Facilitate Gastric Intestinal Metaplasia. Dig. Dis. Sci. 2017; 62(1): 124-132. Wang DH. The Esophageal Squamous Epithelial Cell-Still a Reasonable Candidate for the Barrett’s Esophagus Cell of Origin? Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. 2017; 4(1): 157-160. Watanabe H, Ma Q, Peng S, Adelmant G, Swain D, Song W. [et al.]. SOX2 and p63 colocalize at genetic loci in squamous cell carcinomas. J. Clin. Invest. 2014; 124: 1636-1645.
Публікація статті	«Світ Медицини та Біології» №4(66), 2018 рік , 198-202 сторінки, код УДК 611.018:616.311:57.017.642
DOI	10.26724/2079-8334-2018-4-66-198-202